主人公・番場虎吉（ばんば　とらきち）はある晩、謎の怪物に襲われて半吸血鬼になってしまう。
人間に戻る方法を探すため、虎吉は『アヤカシ堂』と呼ばれる不思議なお店で働くことに。
『聖なる魔女』と呼ばれるアヤカシ堂の店主・天馬百合（てんま　ゆり）、百合に付き従う幼女・烏丸鈴（からすま　すず）とともに、虎吉は人間と神とアヤカシが織りなす不思議な事件に巻き込まれていく――。
半妖となった少年と『聖なる魔女』と呼ばれた女の出逢いから始まる現代怪異譚、ここに開幕。

百合「ところで『アヤカシ堂の聖なる魔女』って題名なのに私が主人公じゃないのおかしくない？」