1527年、フランス王フランソワ1世と同盟を結んだ教皇への報復として、神聖ローマ皇帝兼スペイン王カール5世の軍がローマに侵攻する。クレメンス7世はサンタンジェロ城に逃れるが、市内では殺戮、破壊、略奪強姦等の惨劇が繰り広げられた（サッコ・ディ・ローマ、ローマ略奪）他の都市へ逃れる市民も多く、ルネサンスの中心地であったローマは見る影もなく荒廃した。