1517年にサン・ピエトロ大聖堂建設資金のためにドイツでの贖宥状（俗に言う「免罪符」）の販売を認めたことが、ルターによる宗教改革の直接のきっかけになった。また、行列や宴会など、とにかく贅沢が好きで湯水のように浪費を続けた。享楽に満ちた聖都ローマはルターに「新しきバビロン」と非難された。教皇庁には未曽有の財政破綻が起こり、「レオ10世は3代の教皇の収入を1人で食いつぶした。先代ユリウス2世の蓄えた財産と、レオ10世自身の収入と、次の教皇の分の3人分を」とも言われた。