はじめ、1534年にロングウィル公ルイ・ドルレアンに嫁いだが、1537年に夫が死去したため、同じく妻マデリン・オブ・ヴァロワを亡くしたスコットランド王ジェームズ5世と、1538年の6月18日に22歳で再婚。マリーの2人の弟、ギーズ公フランソワとロレーヌ枢機卿シャルルは、フランス宮廷で絶大なる権力を握っていた。